Was sich dahinter verbirgt, wie es sich äußert, welche Forschungsfortschritte es gibt …

Bei IHPRF1 und 2 handelt es sich um schwere autosomal-rezessive neurologische Erkrankungen, die vermutlich auf einen Funktionsverlust im NALCN-Kanal oder des assoziierten UNC80 Proteins zurückzuführen sind. Betroffene, die an „Infantile hypotonia with psychomotor retardation and characteristic facies-1 and 2“ (IHPRF 1 – 615419 und IHPRF 2 – 616801) leiden, zeigen eine schwere globale Entwicklungsverzögerung (severe global developmental delay) mit schlechter oder fehlender Sprache (poor or absent speech) und fehlender oder eingeschränkter Gehfähigkeit (absent or limited ability to walk). Einige Patienten können Anfälle haben (seizures), die jedoch kontrolliert werden können.
Bei IHPRF-1 gibt es eine verringerte elektrische Aktivität (reduced electrical activity), dabei gelangt nicht genügend Natrium in die Zellen (insufficient sodium entry into cells). IHPRF-2 tritt auf, wenn ein Funktionsverlust im UNC80-Gen vorliegt (loss of function in the UNC80 gene), das für die normale Funktion von NALCN erforderlich ist (which is required for NALCN function). UNC80-Mutationen beeinträchtigen die Stabilität des NALCN-Kanals (UNC80 mutations affect the stability of the NALCN channel). Es ist jedoch noch unklar, wie genau die UNC80-Untereinheit und andere Hilfsproteine die Funktion von NALCN modulieren, obwohl bekannt ist, dass diese Modulation entscheidend für die Kanalaktivität ist. Dieses Verständnis könnte auch für zukünftige medikamentöse Therapien von Bedeutung sein.

Die Hauptmerkmale des Syndroms sind:

• Hypotonie: Hypotonie bezieht sich auf einen verringerten Muskeltonus, der zu schlechter Muskelkraft und -kontrolle führen kann. Säuglinge mit IHPRF1 haben oft schlaffe Muskeln, was es ihnen schwer macht, den Kopf hochzuhalten, zu sitzen, zu stehen oder zu gehen.
• Psychomotorische Retardierung: Kinder erleben typischerweise Verzögerungen beim Erreichen von Entwicklungsmeilensteinen wie Umdrehen, Sitzen, Krabbeln und Gehen. Auch die geistige und kognitive Entwicklung ist normalerweise verzögert.
• Charakteristisches Gesicht: „Gesicht“ bezieht sich auf die Gesichtszüge eines Individuums. Kinder können ausgeprägte Gesichtsmerkmale aufweisen, obwohl diese Merkmale variieren können. Diese Merkmale können eine breite Stirn, tiefliegende Augen, einen flachen Nasenrücken, einen breiten und offenen Mund und volle Wangen umfassen.
• Epilepsie: Epileptische Anfälle sind häufig vertreten. Diese Anfälle können unterschiedlicher Art sein, darunter generalisierte tonisch-klonische Anfälle (früher als Grand-Mal-Anfälle bekannt) und Absence-Anfälle.
• Regression: Manche Kinder erleben möglicherweise einen Verlust zuvor erworbener Entwicklungsfähigkeiten, ein Phänomen, das als Entwicklungsregression bekannt ist. Dies kann für Familien besonders belastend sein, da sie miterleben, wie die Fähigkeiten und Fertigkeiten ihres Kindes mit der Zeit abnehmen.
• Intellektuelle Behinderung: Kinder haben normalerweise unterschiedliche Grade geistiger Behinderung, die von leicht bis schwer reichen können.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

Aktuell gibt es keine spezifischen Medikamente für diese Art der Seltenen Krankheiten. Daher konzentriert man sich im Rahmen der Behandlung auf zwei Dinge: Die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Diese umfassen:

• Unterstützende Pflege: Eine umfassende Betreuung, die auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten abgestimmt ist, um die allgemeine Lebensqualität zu verbessern.
• Physio- und Ergotherapie: Therapieformen zur Verbesserung der motorischen Fähigkeiten, Muskelkraft und Koordination. Physio- und Ergotherapie helfen, körperliche Einschränkungen zu minimieren und die Beweglichkeit zu fördern.
• Behandlung von Anfällen: Bei Patienten, die anfallsartige Episoden erleben, werden antiepileptische Medikamente eingesetzt, um die Häufigkeit und Schwere der Anfälle zu reduzieren. Die Auswahl und Anpassung der Medikation erfolgt individuell, basierend auf dem spezifischen Anfallstyp und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung.
• Behandlung von Begleiterkrankungen: Zusätzlich zur symptomatischen Therapie können weitere medizinische Maßnahmen erforderlich sein, um andere mit der Erkrankung verbundene Gesundheitsprobleme zu behandeln, wie etwa Schlafstörungen, Atemprobleme oder endokrine Dysregulationen.

Woran arbeitet derzeit die Forschung?

Die Forschung konzentriert sich darauf, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen besser zu verstehen. Wichtige Aspekte der Forschung umfassen:

• Molekulare Mechanismen: Untersuchung, wie Mutationen im NALCN-Gen und in den assoziierten Proteinen die Funktion des NALCN-Kanals beeinflussen und welche Auswirkungen dies auf die neuronale Aktivität und die allgemeine Zellfunktion hat.
• Strukturelle Studien: Einsatz von hochauflösender Kryo-Elektronenmikroskopie (Cryo-EM) zur detaillierten Untersuchung der Struktur des NALCN-Kanalosoms und seiner Interaktionen mit anderen Proteinen. Dies hilft, die genaue Funktionsweise des Kanals und die Rolle seiner Modulatoren zu entschlüsseln.
• Therapeutische Ansätze: Entwicklung und Testung von Therapien, die gezielt auf die spezifischen Funktionsstörungen des NALCN-Kanals abzielen. Dazu gehören sowohl pharmakologische Ansätze zur Modulation der Kanalaktivität als auch mögliche Gentherapien zur Behebung der zugrunde liegenden genetischen Defekte.

Die Fortschritte in diesen Forschungsbereichen bieten Hoffnung auf neue und verbesserte Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die an NALCN- oder UNC80-bedingten Störungen leiden, und tragen dazu bei, unser Verständnis der molekularen Grundlagen neurologischer und Entwicklungsstörungen zu erweitern.